赖脯胰岛素(insulin lispro)
作者：傅恩厚* 熊方武* 史美甫** 顾维正**
单位：傅恩厚*(湖北省医药工业研究院 武汉 430061)；熊方武*(药物流行病学杂志社)；史美甫** 顾维正**(浙江医科大学附一医院)
关键词：胰岛素，赖脯；胰岛素，人；糠尿病；药动学；药效学
中国药师990111 赖脯胰岛素(insulin lispro,IL,商品名Humalog)为人胰岛素(human insulin,HI)脯赖换位的重组类似物，是美国礼来(Lilly)公司于1996年首次在瑞士上市的。迄今已获得瑞典、德、英、俄等不少欧洲国家，美国、加拿大和一些拉美国家，以及日本、澳大利亚、新西兰和南非等国的批准并广泛用于临床，普遍反映良好。
顾名思义，此种脯赖换位重组胰岛素类似物是指在HI分子结构中，其B链C-末端28位上的脯氨酸(proline)与29位上的赖氨酸(lysine)相互换位而成的。除上述两个氨基酸换位外，IL和HI的基本结构完全相同。不过，一经换位为赖脯排序后，IL就在药效学和药动学方面独具其特性，这些特性对需要胰岛素治疗的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病病人(DMP)来说，不仅带来了给药时间上的灵活性， 还显示出其它胰岛素制剂不可比拟的速效作用。
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1 IL的药效学特性
1.1 IL的结构特点对自聚力的影响
虽然在HI的结构中B链C-末端的脯氨酸和赖氨酸位序上只出现了极微小的变化，但对IL的自聚力却产生了极大的影响。与HI相比，IL聚合成二聚体的能力大大减弱了，其二聚常数竟然降至人正规胰岛素(human regular insulin, HRI)的1/300左右。这正是IL活性得以更迅速出现的有力保证。
图1 赖脯胰岛素和人胰岛素的分子结构
尽管IL的二聚率大大降低了，是一种有利的变化，但在药物制剂中有锌和酚存在的情况下， IL就聚合成了结构稳定的可溶性六聚物。当IL六聚物被注射进皮下时，酚的配位体就从六聚物复合体中迅速扩散出去，于是，该六聚物复合体就失去了稳定性，直接离解成单体。相比之下，由于HI六聚物复合体不具备IL脯赖换位特性，故其结构更为稳定，故在皮下注射后要经过较长时间才能离解成单体。由于此单体很快聚合成二聚体，而二聚体与单体相比，较难被人体吸收。这正是HI为何较慢产生治疗活性的原因。
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在患Ⅰ型糖尿病的患者中使用IL作强化胰岛素治疗并与HRI作比较，前者可显著增加结合在靶细胞上胰岛素受体的总数及其亲和力；使用IL时可使受体状况改善到健康志愿受试者的同样水平。
1.2 IL降低血糖的活性
如以克分子为基础进行计算，IL的降糖活性与HRI相似。尽管如此，在对健康志愿者分别皮下注射IL和HRI进行的使血糖保持正常的对比研究中，IL不仅比HRI较早出现活性(表现在最快的葡萄糖滴速分别出现在93～135min和145～240min)，且有较强的活性(葡萄糖的输注速度分别为3.1 mmol。min-1和2.2mmol。min-1)。此外，在开始输注葡萄糖到足以维持血糖水平所需要的持续时间，使用IL较使用HRI短(分别为3.75～6h和4.24～9.25h)，这足以说明IL出现活性较早，活性强度较大。
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要让Ⅰ型DMP的血糖水平降至3mmol.L-1的稳定状态，使用IL约需60 min，HRI则需120min， 前者明显提早1倍的时间。为了防止血浆葡萄糖水平降至<3mmol.L-1所需补充的葡萄糖量，使用IL约比使用HRI高3倍；而使用IL滴注补充葡萄糖所需持续时间则较使用HRI短(240对380 min)。 使用IL时，肝内葡萄糖生成(直到210min)，所受到的抑制明显强于使用HRI时，而在葡萄糖利用(在90～180min之间)上，使用IL时则比使用HRI时所受到的抑制要弱得多。一项研究结果显示， 在改善8例Ⅱ型DMP的糖耐量方面，IL可与HRI相比，且对肝内葡萄糖生成具有更迅速的抑制作用。 在对711例Ⅰ型或Ⅱ型DMP进行的研究中，一日两次使用IL或HRI，前者血糖水平的变化少于后者， 说明前者在治疗中可获得较稳定的血糖水平。
最近一项对12名健康志愿者进行的用药途径研究中，肌注或皮下注射IL所获得的活性作用时间无明显差异。
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给12例Ⅰ型DMP使用IL+长效胰岛素锌混悬剂(ultralente)与HRI+ultralente作比较，前者的血糖峰值低于后者，其血糖-时间曲线下面积亦低于后者，这些差异一直要持续到餐后8h。
1.3 致免疫性
有人曾在接受过HRI治疗的615例Ⅰ型或Ⅱ型DMP中进行了4项随机试验，通过特异性和交叉反应抗体的存在作为判定的依据，证明IL和HRI的免疫谱相似；在既往未使用过胰岛素的病人中也见到类似的结果。在一项对1 104例DMP进行1a的研究中，尽管IL或HRI都会产生抗体，但临床上不必对胰岛素剂量需求作相应的改变。3例具有严重HRI抗体介导的胰岛素抗性的Ⅰ型DMP经皮下输注IL 12个月才有效地减少了胰岛素的需求量，并使血糖水平得到控制。虽然这种疗效的机制还不太清楚，但根据上述的IL可改善病人胰岛素受体状况，可能有助于减轻胰岛素抗性，而结合在靶细胞上的胰岛素受体是与病人对胰岛素的敏感性直接相关的。
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1.4 IL有害作用的实验
对大鼠进行1 a的研究证实，IL不会引起乳癌。用IL对人乳房上皮细胞作体外试验的结果与HRI类似。动物试验证明，IL对胎儿无不良影响。IL对孕妇是否有影响，迄今尚未见到有关报道。
2 IL的药动学特性
2.1 IL药动学各项参数
IL和HRI药动学的各项参数列如表1。二者皮下给药的绝对生物利用度相似，不同的是机体对前者的吸收更为迅速。在一项20例Ⅰ型DMP中均分2组分别给予IL和HRI的研究中，用药前血清基础游离胰岛素水平均为0.5μg.L-1。使用IL的病人在用药后300 min时就已回复到基础水平；而使用HRI者则需480min。这表明IL降糖活性的维持时间比HRI短少了许多。
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表1 IL和RHI皮下给药的药动学参数比较 参 数
受 试 者
用 量
均 值
IL
HRI
生物利用度(%)
未说明
0.1～0.2U.kg-1
55～77
55～77
最高血浆浓度(μg.L-1)**
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Ⅰ型或Ⅱ型DMP
0.15U.kg-1或规定剂量为10U
0.8～4.1*
0.6～2.5
健康志愿者
10U
4.0*
1.8
峰值时间(min)
健康志愿者、Ⅰ型Ⅱ型DMP
0.1～0.4U.kg-1或规定剂量为10U
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30～90*
50～120
AUCμg.(L-1.h)**
Ⅰ型或Ⅱ型DMP
0.15U.kg-1或规定剂量为10U
42～62
47～70
健康志愿者
10U
24
, 百拇医药 25.2
表观分布容积(L.kg-1)
未说明
未说明
0.26～0.36
0.26～0.36
t1/2β(min)
健康志愿者
10U
46～60*
82.5～90
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平均滞留时间
健康志愿者
10U
101*
235
绝对清除率(L.h-1.kg-1)
健康志愿者
10U
0.72
0.75
*P<0.05 **用IL/RHI的分子量(5805)计算值，而以摩尔单位表示
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不管注射部位是在三角肌、腹部或股部，机体对IL的吸收速度都比HRI要快。值得注意的是，给健康志愿者在以上3处注射IL，结果显示腹部给药后的血清IL水平比其它2处的要高些，而作用持续时间则稍短于其它2处。
可以利用IL的快速吸收和较早回复到基础胰岛素水平的特点，和其它胰岛素联合组成治疗方案。有人将12例Ⅰ型DMP随机分为2组进行对比研究，于餐前分别使用IL和HRI(注：研究者未说明剂量)，睡前均加用中效胰岛素，结果显示，IL+中效胰岛素的峰值时间需60min，HRI+中效胰岛素则需115min。在给药后的头4h，前一组的AUC值明显高于后一组。前一组患者在下一次进餐前血中胰岛素浓度可回复的空腹水平，而后一组则高于空腹水平。
和使用HRI一样，周围温度上升可以加快从皮下注射部位吸收IL。11例接受9U IL皮下注射的Ⅰ型DMP在持续60min桑拿浴后，其AUC值明显高于室温下接受同等剂量的AUC值。和其它胰岛素制剂一样，肝肾功能不全者血循中的IL浓度可能会增高。
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2.2 与药效学特性之间的关系
与HRI相比，IL的快速吸收与自聚力的降低相关，此外，也关系到较快的餐后血糖水平下降。使用IL比使用HRI使胰岛素更迅速地回复到基础水平与其餐后的降糖活性持续时间较短有关。由于这些特性的存在，才有可能使IL的注射时间与进餐时间之间比使用HRI明显缩短，前者为15min(甚至可在餐前即刻使用)，后者为30～60min；此外，由于上述间隔时间的缩短，IL还有可能把出现低血糖的危险性降到最小。
3 IL的临床应用价值
3.1 控制血糖的作用
不少临床试验(时间短者3个月，长者1 a)采用IL或HRI的餐前强化胰岛素疗法在Ⅰ型或Ⅱ型DMP中比较两种强化疗法的功效。这种疗法包括每天多次使用速效的IL或HRI加其它胰岛素制剂(如中效胰岛素—人NPH或长效的ultralente)。不足之处是这些报道中均未说明用量。有些试验的实施比较谨慎，在使用上述疗法之前均先经过一个2～6周的导入期，先给病人使用HRI加其它胰岛素制剂。
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从总的情况看，Ⅰ型或Ⅱ型DMP不论使用IL或HRI在改善餐后血糖控制的作用上是可比的。使用IL时，其餐后1和2h的血糖水平类似或较低于HRI。餐后1和2h葡萄糖的偏移(指空腹和餐后1或2h之间血糖水平的差值)，使用IL与使用HRI类似，或二者之间差异并不明显。不管餐前的血糖水平如何，IL减缓血糖水平上升的作用可与HRI相比。使用IL后直至下一餐前的空腹血糖水平类似或较高于使用HRI后。在大多数为期1a的临床试验中，使用IL或HRI的Ⅰ型或Ⅱ型DMP所产生的糖化血红蛋白的A1C(HbA1c)值相似，但有两项试验报告指出，使用IL的Ⅰ型DMP的HbA1c明显低于使用HRI者。在每天总用量相似的情况下，使用IL和使用HRI对餐后血糖控制的总改善程度呈可比性，也均未增加低血糖的风险。
使用IL的Ⅰ型DMP在餐后40min因运动而诱发的低血糖是使用HRI的2.2倍。然而，在餐后3h运动时所发生的血糖水平下降，使用IL者却比使用HRI少发生46%(P<0.05)。临床医师应根据这些特点对病人的生活作出合理的安排。
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在平均年龄14.9岁的481例青少年Ⅰ型DMP参与的多中心交叉试验中，使用IL者餐后2h的血糖水平明显低于使用HRI者。>85%的病人均表示乐意接受IL。在22例使用磺酰脲治疗失败的Ⅱ型DMP中，IL+磺酰脲可明显降低空腹和餐后2h血糖水平，其HbA1C值与单用磺酰脲呈可比性。一般说来，给口服降糖药无效的病人每天两次IL或HRI，其餐后2h的血糖水平相似。在一项随机双盲交叉研究的27例男性Ⅰ型DMP中，IL还能纠正偶发的高血糖症(多因夜间未按常规给一次胰岛素)，且比HRI更为速效。
有人曾在199例Ⅰ型DMP中分别使用人NPH加IL或HRI进行一项12周的交叉开放试验。结果显示，使用前一方案时，其与进餐有关的葡萄糖偏移程度明显低于后者；此外，严重低血糖(包括昏迷)的发作也较少。
在一项对婴幼儿和青少年患有Ⅰ型糖尿病伴有酮尿症的病人中进行的研究表明，不论是为了治疗酮尿症而需要补充胰岛素剂量方面，还是在酮尿症的消除时间上，IL和HRI的治疗作用并无差异。然而最近的一项报道却显示出IL对酮尿症引人注目的治疗功效。1例女性Ⅰ型糖尿病伴反复酮尿症发作的患者虽每天使用>1 000U HI却仍然阻挡不住酮尿症，只能靠糖皮质激素和奥曲肽减轻症状和减少胰岛素的需求量，但其效果却是短暂的。患者一经试用IL立即就获得了戏剧性的效果，HbA1c值从14.6降至5.1，7个月中，每天胰岛素需求量从1 600U降到100U。从该例所显示的情况不仅看到了IL的良好疗效，还了解到胰岛素抗性是由免疫介导发生的。
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3.2 IL对生活质量的影响
在一项110例Ⅰ型和Ⅱ型DMP的交叉试验中，通过调查表得知，病人使用IL或HRI均可改善生活质量，具有可比性。接近80%的病人对使用IL感到满意，并表示在完成了该项研究后，愿意继续选用IL。
4 IL引起的不良反应
和使用其它胰岛素制剂一样，低血糖也是IL的常见不良反应。一项临床对比试验的结果显示，IL所致低血糖的发生率类似或低于HRI，前者发生1.5～13.3次/月，后者1.6～17.7次/月。集中8项为期6～12个月对Ⅰ型DMP对比试验所作的meta-分析表明，使用IL发生严重低血糖者共2337例，使用HRI发生者共2339例。至少发生1次严重低血糖者，在使用IL的患者中占3.1%，使用HRI者占4.4%。采用IL进行餐前强化胰岛素疗法所致低血糖的发生率与采用HRI的强化胰岛素疗法相似，前者发生3次/月，后者发生3.2次/月。二者引起的严重低血糖均占4%。
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在3项共计780例病人的试验中，午夜0时至晨间6时发生低血糖者，使用IL的病人明显少于使用HRI者。 这些研究结果说明，这是IL胜过HRI的最突出的临床优点。最近一项meta-分析指出，72例Ⅰ型DMP使用IL时发作严重低血糖102次，而使用HRI的102例则发生了131次(P=0.024)，说明在减少严重低血糖发作上，IL优于HRI。另一报道也指出，在一项23例Ⅰ型DMP中进行IL和RHI的临床治疗比较时，证明前者可明显减少夜间严重低血糖发作。
5 药物相互作用
和其它胰岛素制剂一样，可提升血糖水平的药物(如皮质激素、异烟肼、烟酸、雌激素、口服避孕药、 吩噻嗪类和甲状腺替代治疗)可能增加IL的需求量。类似的情况是，有降糖作用的药物如口服降糖药、水杨酸盐、含硫抗菌药、单胺氧化酶抑制剂、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、奥曲肽和乙醇都可能减少IL的需求量。此外，β-阻滞剂有可能掩盖某些病人的低血糖症状，临床用药特别要小心防范。
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6 IL的用量和用法
IL适用于需要胰岛素治疗的Ⅰ型或Ⅱ型DMP，供皮下给药，一般可于餐前即刻或餐前15min注射，为了加强疗效，可另外加入人NPH或ultralente。当病人从一种胰岛素制剂转变为另一种制剂时应特别小心，谨防发生低血糖或高血糖反应。含锌的IL每ml中含有40～100U IL。药液必须冷藏于2～8℃的环境中。如出现肉眼可见的混浊、变色或微粒，应弃之。
IL的用量必须根据病人体重、活动量和病人的进餐情况予以个体化。如病人伴有呕吐、腹泻，或情绪不佳，或肝肾功能不全均应考虑减少用量。病人同时使用的其它胰岛素制剂如人NPH或ultralente，亦应随之调整剂量。
IL与人NPH混合使用时，IL的吸收速度会变得慢一些；而在IL与ultralente混合使用时则未见到类似情况。当IL与长效胰岛素合用时，应首先将IL吸入注射器中，以防出现混浊，混合后应立即使用。使用IL期中，应常测血糖水平，并定期(约3个月一次)测定HbA1c值。还要随时观察病人是否发生了糖尿病的并发症。
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对IL过敏者禁用。正处在低血糖期中的病人切不可使用IL。当病人处于低血钾水平时，如空腹、患有自主神经疾患或正在使用降血钾药，均不应使用IL，以防发生低钾血症。孕妇或哺乳妇禁用IL，除非证确对之无害。当使用IL引起低血糖事件时，可即时给予葡萄糖治疗，还应对IL的用量、饮食谱和(或)运动量等方面作出综合调整。
一项在幼儿(22～58个月)中比较IL和HRI的不同用药方法所获得的治疗结果表明，餐后使用IL与餐前使用HRI，2 h内，二者所呈现的较低葡萄糖偏移具有可比性；不过，使用IL 2 h内平均的葡萄糖偏移明显低于使用RHI时，作者设计出餐后给幼儿使用IL的方案，主要是为了避免餐前用药常致幼儿拒食；而拒食必然会引起低血糖，因此，对幼儿餐后给药也可增加安全性。
最近一项研究指出，进食高碳水化合物和等量而以固态为主的脂肪时，如果使用IL在餐前，会使餐后血糖水平明显下降，因此，研究者指出，凡爱吃固态脂肪的糖尿病患者，使用IL以餐后为宜。这可能是由于固态脂肪影响到碳水化合物的分解和吸收所致。最近还有研究指出，午餐时可减少IL的用量而加用人NPH，这可使餐后血糖控制获得改善，而不至于使餐间的血糖控制出现不佳状况。这种改善状况甚至可一直维持到晚餐时。同期还有另一报道，谓皮下持续输注IL比RHI更能加强肝葡葡糖生成对高血糖素的反应。这表明IL可使肝对高血糖素的敏感性提高，对降低严重低血糖症的危险性具有很强的作用。
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7 对IL的认识和展望
传统胰岛素虽然在治疗糖尿病中一直在发挥极大的作用，但也存在着一些不足之处。为了使胰岛素的使用时间更能适应正常的胰岛素峰值和餐后血糖水平迅速上升的需要，乃有此脯赖换位的重组胰岛素类似物结构的设计，使之能够最接近地模拟餐后胰岛素的生理效应。所以，IL最好是在餐前即刻使用，这既方便了病人，也起到了速效的作用。IL的这些优点，是一般非脯赖换位的重组HI所不具有的。
目前认为，速效胰岛素(IL)加ultralente是最理想的糖尿病疗法，它不仅可使DMP获得近乎正常的血糖控制，而且还可使糖尿病并发症——视网膜病变、肾病和神经病——推迟发生和减缓进展。
随着IL的扩大应用，在使用方法、剂量以及与其它降糖药物联合应用上一定会不断地取得新经验。目前看来，使用IL的强化胰岛素疗法所需的费用明显高于传统的胰岛素疗法，但从长远分析，这种强化疗法不仅提高了胰岛素疗法的效果，而且还可延迟或遏阻糖尿病并发症的发生和发展，由此而产生的经济价值必将是巨大的。可以想见，随着IL的批量生产和时间的推移，IL的生产成本也一定会逐渐下降。
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思考题(每题可选一个正确答案)
1. Insulin lispro与HRI分子结构的差别在于
a. 脯氨酸与赖氨酸的位置不同
b. IL是人工合成的胰岛素，HRI是人胰岛中提取并纯化而成的
c. 将牛胰岛素结构中的赖、脯氨酸相互换位重组而成
d. 赖脯胰岛素为人胰岛素脯赖换位的重组类似物
2. IL的结构特点使其自聚力产生了什么变化?
a. 使成为六聚物的聚合力大大减弱了
b. 比HRI的聚合力加强了
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c. 比HRI的聚合力减弱了
d. 使IL聚合成二聚体的能力大大减弱了
3. 为什么幼儿(22～58个月)更适宜餐后给予IL?
a. 因餐前使用IL容易发生高血糖
b. 因幼儿不喜欢餐前使用IL
c. 餐后用IL可避免幼儿拒食及由此而产生的低血糖
d. 因餐后使用IL可能发挥更好的血糖控制
4. 目前认为最理想的糖尿病疗法是什么?
a. IL+HRI b. IL+HRI+ultralente
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c. HRI+人NPH d. IL+ultralente
5. IL和HRI使血糖降至3 mmol.L-1各需多长时间?
a. IL需30 min，HRI需60 min
b. IL需60 min，HRI需120 min
c. IL需60 min，HRI需30 min
d. IL需120 min，HRI需60 min
6. 为什么强化胰岛素疗法比单用IL的疗效更好?
a. 因强化胰岛素疗法用了两种胰岛素
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b. 长效胰岛素可弥补IL起效快但作用时间短的不足
c. 因强化胰岛素疗法加用了HRI
d. 原则上说，既然是强化，疗效当然比单用IL要好
7. IL比HRI的低血糖发生率高些还是低些?
a. 二者相等 b. 前高于后
c. 前低于后 d. 前者与后者相似或稍低于后者
8. IL胜过HRI的最突出的临床优点是什么?
a. 起效快、 活性强 b. 低血糖发生率低
c. 不良反应少
d. 午夜0时至晨间6时的低血糖发生率IL明显低于HRI
* 编译 ** 审校
(19981004收稿 19990118修回), 百拇医药
单位：傅恩厚*(湖北省医药工业研究院 武汉 430061)；熊方武*(药物流行病学杂志社)；史美甫** 顾维正**(浙江医科大学附一医院)
关键词：胰岛素，赖脯；胰岛素，人；糠尿病；药动学；药效学
中国药师990111 赖脯胰岛素(insulin lispro,IL,商品名Humalog)为人胰岛素(human insulin,HI)脯赖换位的重组类似物，是美国礼来(Lilly)公司于1996年首次在瑞士上市的。迄今已获得瑞典、德、英、俄等不少欧洲国家，美国、加拿大和一些拉美国家，以及日本、澳大利亚、新西兰和南非等国的批准并广泛用于临床，普遍反映良好。
顾名思义，此种脯赖换位重组胰岛素类似物是指在HI分子结构中，其B链C-末端28位上的脯氨酸(proline)与29位上的赖氨酸(lysine)相互换位而成的。除上述两个氨基酸换位外，IL和HI的基本结构完全相同。不过，一经换位为赖脯排序后，IL就在药效学和药动学方面独具其特性，这些特性对需要胰岛素治疗的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病病人(DMP)来说，不仅带来了给药时间上的灵活性， 还显示出其它胰岛素制剂不可比拟的速效作用。
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1 IL的药效学特性
1.1 IL的结构特点对自聚力的影响
虽然在HI的结构中B链C-末端的脯氨酸和赖氨酸位序上只出现了极微小的变化，但对IL的自聚力却产生了极大的影响。与HI相比，IL聚合成二聚体的能力大大减弱了，其二聚常数竟然降至人正规胰岛素(human regular insulin, HRI)的1/300左右。这正是IL活性得以更迅速出现的有力保证。
图1 赖脯胰岛素和人胰岛素的分子结构
尽管IL的二聚率大大降低了，是一种有利的变化，但在药物制剂中有锌和酚存在的情况下， IL就聚合成了结构稳定的可溶性六聚物。当IL六聚物被注射进皮下时，酚的配位体就从六聚物复合体中迅速扩散出去，于是，该六聚物复合体就失去了稳定性，直接离解成单体。相比之下，由于HI六聚物复合体不具备IL脯赖换位特性，故其结构更为稳定，故在皮下注射后要经过较长时间才能离解成单体。由于此单体很快聚合成二聚体，而二聚体与单体相比，较难被人体吸收。这正是HI为何较慢产生治疗活性的原因。
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在患Ⅰ型糖尿病的患者中使用IL作强化胰岛素治疗并与HRI作比较，前者可显著增加结合在靶细胞上胰岛素受体的总数及其亲和力；使用IL时可使受体状况改善到健康志愿受试者的同样水平。
1.2 IL降低血糖的活性
如以克分子为基础进行计算，IL的降糖活性与HRI相似。尽管如此，在对健康志愿者分别皮下注射IL和HRI进行的使血糖保持正常的对比研究中，IL不仅比HRI较早出现活性(表现在最快的葡萄糖滴速分别出现在93～135min和145～240min)，且有较强的活性(葡萄糖的输注速度分别为3.1 mmol。min-1和2.2mmol。min-1)。此外，在开始输注葡萄糖到足以维持血糖水平所需要的持续时间，使用IL较使用HRI短(分别为3.75～6h和4.24～9.25h)，这足以说明IL出现活性较早，活性强度较大。
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要让Ⅰ型DMP的血糖水平降至3mmol.L-1的稳定状态，使用IL约需60 min，HRI则需120min， 前者明显提早1倍的时间。为了防止血浆葡萄糖水平降至<3mmol.L-1所需补充的葡萄糖量，使用IL约比使用HRI高3倍；而使用IL滴注补充葡萄糖所需持续时间则较使用HRI短(240对380 min)。 使用IL时，肝内葡萄糖生成(直到210min)，所受到的抑制明显强于使用HRI时，而在葡萄糖利用(在90～180min之间)上，使用IL时则比使用HRI时所受到的抑制要弱得多。一项研究结果显示， 在改善8例Ⅱ型DMP的糖耐量方面，IL可与HRI相比，且对肝内葡萄糖生成具有更迅速的抑制作用。 在对711例Ⅰ型或Ⅱ型DMP进行的研究中，一日两次使用IL或HRI，前者血糖水平的变化少于后者， 说明前者在治疗中可获得较稳定的血糖水平。
最近一项对12名健康志愿者进行的用药途径研究中，肌注或皮下注射IL所获得的活性作用时间无明显差异。
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给12例Ⅰ型DMP使用IL+长效胰岛素锌混悬剂(ultralente)与HRI+ultralente作比较，前者的血糖峰值低于后者，其血糖-时间曲线下面积亦低于后者，这些差异一直要持续到餐后8h。
1.3 致免疫性
有人曾在接受过HRI治疗的615例Ⅰ型或Ⅱ型DMP中进行了4项随机试验，通过特异性和交叉反应抗体的存在作为判定的依据，证明IL和HRI的免疫谱相似；在既往未使用过胰岛素的病人中也见到类似的结果。在一项对1 104例DMP进行1a的研究中，尽管IL或HRI都会产生抗体，但临床上不必对胰岛素剂量需求作相应的改变。3例具有严重HRI抗体介导的胰岛素抗性的Ⅰ型DMP经皮下输注IL 12个月才有效地减少了胰岛素的需求量，并使血糖水平得到控制。虽然这种疗效的机制还不太清楚，但根据上述的IL可改善病人胰岛素受体状况，可能有助于减轻胰岛素抗性，而结合在靶细胞上的胰岛素受体是与病人对胰岛素的敏感性直接相关的。
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1.4 IL有害作用的实验
对大鼠进行1 a的研究证实，IL不会引起乳癌。用IL对人乳房上皮细胞作体外试验的结果与HRI类似。动物试验证明，IL对胎儿无不良影响。IL对孕妇是否有影响，迄今尚未见到有关报道。
2 IL的药动学特性
2.1 IL药动学各项参数
IL和HRI药动学的各项参数列如表1。二者皮下给药的绝对生物利用度相似，不同的是机体对前者的吸收更为迅速。在一项20例Ⅰ型DMP中均分2组分别给予IL和HRI的研究中，用药前血清基础游离胰岛素水平均为0.5μg.L-1。使用IL的病人在用药后300 min时就已回复到基础水平；而使用HRI者则需480min。这表明IL降糖活性的维持时间比HRI短少了许多。
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表1 IL和RHI皮下给药的药动学参数比较 参 数
受 试 者
用 量
均 值
IL
HRI
生物利用度(%)
未说明
0.1～0.2U.kg-1
55～77
55～77
最高血浆浓度(μg.L-1)**
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Ⅰ型或Ⅱ型DMP
0.15U.kg-1或规定剂量为10U
0.8～4.1*
0.6～2.5
健康志愿者
10U
4.0*
1.8
峰值时间(min)
健康志愿者、Ⅰ型Ⅱ型DMP
0.1～0.4U.kg-1或规定剂量为10U
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30～90*
50～120
AUCμg.(L-1.h)**
Ⅰ型或Ⅱ型DMP
0.15U.kg-1或规定剂量为10U
42～62
47～70
健康志愿者
10U
24
, 百拇医药 25.2
表观分布容积(L.kg-1)
未说明
未说明
0.26～0.36
0.26～0.36
t1/2β(min)
健康志愿者
10U
46～60*
82.5～90
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平均滞留时间
健康志愿者
10U
101*
235
绝对清除率(L.h-1.kg-1)
健康志愿者
10U
0.72
0.75
*P<0.05 **用IL/RHI的分子量(5805)计算值，而以摩尔单位表示
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不管注射部位是在三角肌、腹部或股部，机体对IL的吸收速度都比HRI要快。值得注意的是，给健康志愿者在以上3处注射IL，结果显示腹部给药后的血清IL水平比其它2处的要高些，而作用持续时间则稍短于其它2处。
可以利用IL的快速吸收和较早回复到基础胰岛素水平的特点，和其它胰岛素联合组成治疗方案。有人将12例Ⅰ型DMP随机分为2组进行对比研究，于餐前分别使用IL和HRI(注：研究者未说明剂量)，睡前均加用中效胰岛素，结果显示，IL+中效胰岛素的峰值时间需60min，HRI+中效胰岛素则需115min。在给药后的头4h，前一组的AUC值明显高于后一组。前一组患者在下一次进餐前血中胰岛素浓度可回复的空腹水平，而后一组则高于空腹水平。
和使用HRI一样，周围温度上升可以加快从皮下注射部位吸收IL。11例接受9U IL皮下注射的Ⅰ型DMP在持续60min桑拿浴后，其AUC值明显高于室温下接受同等剂量的AUC值。和其它胰岛素制剂一样，肝肾功能不全者血循中的IL浓度可能会增高。
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2.2 与药效学特性之间的关系
与HRI相比，IL的快速吸收与自聚力的降低相关，此外，也关系到较快的餐后血糖水平下降。使用IL比使用HRI使胰岛素更迅速地回复到基础水平与其餐后的降糖活性持续时间较短有关。由于这些特性的存在，才有可能使IL的注射时间与进餐时间之间比使用HRI明显缩短，前者为15min(甚至可在餐前即刻使用)，后者为30～60min；此外，由于上述间隔时间的缩短，IL还有可能把出现低血糖的危险性降到最小。
3 IL的临床应用价值
3.1 控制血糖的作用
不少临床试验(时间短者3个月，长者1 a)采用IL或HRI的餐前强化胰岛素疗法在Ⅰ型或Ⅱ型DMP中比较两种强化疗法的功效。这种疗法包括每天多次使用速效的IL或HRI加其它胰岛素制剂(如中效胰岛素—人NPH或长效的ultralente)。不足之处是这些报道中均未说明用量。有些试验的实施比较谨慎，在使用上述疗法之前均先经过一个2～6周的导入期，先给病人使用HRI加其它胰岛素制剂。
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从总的情况看，Ⅰ型或Ⅱ型DMP不论使用IL或HRI在改善餐后血糖控制的作用上是可比的。使用IL时，其餐后1和2h的血糖水平类似或较低于HRI。餐后1和2h葡萄糖的偏移(指空腹和餐后1或2h之间血糖水平的差值)，使用IL与使用HRI类似，或二者之间差异并不明显。不管餐前的血糖水平如何，IL减缓血糖水平上升的作用可与HRI相比。使用IL后直至下一餐前的空腹血糖水平类似或较高于使用HRI后。在大多数为期1a的临床试验中，使用IL或HRI的Ⅰ型或Ⅱ型DMP所产生的糖化血红蛋白的A1C(HbA1c)值相似，但有两项试验报告指出，使用IL的Ⅰ型DMP的HbA1c明显低于使用HRI者。在每天总用量相似的情况下，使用IL和使用HRI对餐后血糖控制的总改善程度呈可比性，也均未增加低血糖的风险。
使用IL的Ⅰ型DMP在餐后40min因运动而诱发的低血糖是使用HRI的2.2倍。然而，在餐后3h运动时所发生的血糖水平下降，使用IL者却比使用HRI少发生46%(P<0.05)。临床医师应根据这些特点对病人的生活作出合理的安排。
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在平均年龄14.9岁的481例青少年Ⅰ型DMP参与的多中心交叉试验中，使用IL者餐后2h的血糖水平明显低于使用HRI者。>85%的病人均表示乐意接受IL。在22例使用磺酰脲治疗失败的Ⅱ型DMP中，IL+磺酰脲可明显降低空腹和餐后2h血糖水平，其HbA1C值与单用磺酰脲呈可比性。一般说来，给口服降糖药无效的病人每天两次IL或HRI，其餐后2h的血糖水平相似。在一项随机双盲交叉研究的27例男性Ⅰ型DMP中，IL还能纠正偶发的高血糖症(多因夜间未按常规给一次胰岛素)，且比HRI更为速效。
有人曾在199例Ⅰ型DMP中分别使用人NPH加IL或HRI进行一项12周的交叉开放试验。结果显示，使用前一方案时，其与进餐有关的葡萄糖偏移程度明显低于后者；此外，严重低血糖(包括昏迷)的发作也较少。
在一项对婴幼儿和青少年患有Ⅰ型糖尿病伴有酮尿症的病人中进行的研究表明，不论是为了治疗酮尿症而需要补充胰岛素剂量方面，还是在酮尿症的消除时间上，IL和HRI的治疗作用并无差异。然而最近的一项报道却显示出IL对酮尿症引人注目的治疗功效。1例女性Ⅰ型糖尿病伴反复酮尿症发作的患者虽每天使用>1 000U HI却仍然阻挡不住酮尿症，只能靠糖皮质激素和奥曲肽减轻症状和减少胰岛素的需求量，但其效果却是短暂的。患者一经试用IL立即就获得了戏剧性的效果，HbA1c值从14.6降至5.1，7个月中，每天胰岛素需求量从1 600U降到100U。从该例所显示的情况不仅看到了IL的良好疗效，还了解到胰岛素抗性是由免疫介导发生的。
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3.2 IL对生活质量的影响
在一项110例Ⅰ型和Ⅱ型DMP的交叉试验中，通过调查表得知，病人使用IL或HRI均可改善生活质量，具有可比性。接近80%的病人对使用IL感到满意，并表示在完成了该项研究后，愿意继续选用IL。
4 IL引起的不良反应
和使用其它胰岛素制剂一样，低血糖也是IL的常见不良反应。一项临床对比试验的结果显示，IL所致低血糖的发生率类似或低于HRI，前者发生1.5～13.3次/月，后者1.6～17.7次/月。集中8项为期6～12个月对Ⅰ型DMP对比试验所作的meta-分析表明，使用IL发生严重低血糖者共2337例，使用HRI发生者共2339例。至少发生1次严重低血糖者，在使用IL的患者中占3.1%，使用HRI者占4.4%。采用IL进行餐前强化胰岛素疗法所致低血糖的发生率与采用HRI的强化胰岛素疗法相似，前者发生3次/月，后者发生3.2次/月。二者引起的严重低血糖均占4%。
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在3项共计780例病人的试验中，午夜0时至晨间6时发生低血糖者，使用IL的病人明显少于使用HRI者。 这些研究结果说明，这是IL胜过HRI的最突出的临床优点。最近一项meta-分析指出，72例Ⅰ型DMP使用IL时发作严重低血糖102次，而使用HRI的102例则发生了131次(P=0.024)，说明在减少严重低血糖发作上，IL优于HRI。另一报道也指出，在一项23例Ⅰ型DMP中进行IL和RHI的临床治疗比较时，证明前者可明显减少夜间严重低血糖发作。
5 药物相互作用
和其它胰岛素制剂一样，可提升血糖水平的药物(如皮质激素、异烟肼、烟酸、雌激素、口服避孕药、 吩噻嗪类和甲状腺替代治疗)可能增加IL的需求量。类似的情况是，有降糖作用的药物如口服降糖药、水杨酸盐、含硫抗菌药、单胺氧化酶抑制剂、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、奥曲肽和乙醇都可能减少IL的需求量。此外，β-阻滞剂有可能掩盖某些病人的低血糖症状，临床用药特别要小心防范。
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6 IL的用量和用法
IL适用于需要胰岛素治疗的Ⅰ型或Ⅱ型DMP，供皮下给药，一般可于餐前即刻或餐前15min注射，为了加强疗效，可另外加入人NPH或ultralente。当病人从一种胰岛素制剂转变为另一种制剂时应特别小心，谨防发生低血糖或高血糖反应。含锌的IL每ml中含有40～100U IL。药液必须冷藏于2～8℃的环境中。如出现肉眼可见的混浊、变色或微粒，应弃之。
IL的用量必须根据病人体重、活动量和病人的进餐情况予以个体化。如病人伴有呕吐、腹泻，或情绪不佳，或肝肾功能不全均应考虑减少用量。病人同时使用的其它胰岛素制剂如人NPH或ultralente，亦应随之调整剂量。
IL与人NPH混合使用时，IL的吸收速度会变得慢一些；而在IL与ultralente混合使用时则未见到类似情况。当IL与长效胰岛素合用时，应首先将IL吸入注射器中，以防出现混浊，混合后应立即使用。使用IL期中，应常测血糖水平，并定期(约3个月一次)测定HbA1c值。还要随时观察病人是否发生了糖尿病的并发症。
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对IL过敏者禁用。正处在低血糖期中的病人切不可使用IL。当病人处于低血钾水平时，如空腹、患有自主神经疾患或正在使用降血钾药，均不应使用IL，以防发生低钾血症。孕妇或哺乳妇禁用IL，除非证确对之无害。当使用IL引起低血糖事件时，可即时给予葡萄糖治疗，还应对IL的用量、饮食谱和(或)运动量等方面作出综合调整。
一项在幼儿(22～58个月)中比较IL和HRI的不同用药方法所获得的治疗结果表明，餐后使用IL与餐前使用HRI，2 h内，二者所呈现的较低葡萄糖偏移具有可比性；不过，使用IL 2 h内平均的葡萄糖偏移明显低于使用RHI时，作者设计出餐后给幼儿使用IL的方案，主要是为了避免餐前用药常致幼儿拒食；而拒食必然会引起低血糖，因此，对幼儿餐后给药也可增加安全性。
最近一项研究指出，进食高碳水化合物和等量而以固态为主的脂肪时，如果使用IL在餐前，会使餐后血糖水平明显下降，因此，研究者指出，凡爱吃固态脂肪的糖尿病患者，使用IL以餐后为宜。这可能是由于固态脂肪影响到碳水化合物的分解和吸收所致。最近还有研究指出，午餐时可减少IL的用量而加用人NPH，这可使餐后血糖控制获得改善，而不至于使餐间的血糖控制出现不佳状况。这种改善状况甚至可一直维持到晚餐时。同期还有另一报道，谓皮下持续输注IL比RHI更能加强肝葡葡糖生成对高血糖素的反应。这表明IL可使肝对高血糖素的敏感性提高，对降低严重低血糖症的危险性具有很强的作用。
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7 对IL的认识和展望
传统胰岛素虽然在治疗糖尿病中一直在发挥极大的作用，但也存在着一些不足之处。为了使胰岛素的使用时间更能适应正常的胰岛素峰值和餐后血糖水平迅速上升的需要，乃有此脯赖换位的重组胰岛素类似物结构的设计，使之能够最接近地模拟餐后胰岛素的生理效应。所以，IL最好是在餐前即刻使用，这既方便了病人，也起到了速效的作用。IL的这些优点，是一般非脯赖换位的重组HI所不具有的。
目前认为，速效胰岛素(IL)加ultralente是最理想的糖尿病疗法，它不仅可使DMP获得近乎正常的血糖控制，而且还可使糖尿病并发症——视网膜病变、肾病和神经病——推迟发生和减缓进展。
随着IL的扩大应用，在使用方法、剂量以及与其它降糖药物联合应用上一定会不断地取得新经验。目前看来，使用IL的强化胰岛素疗法所需的费用明显高于传统的胰岛素疗法，但从长远分析，这种强化疗法不仅提高了胰岛素疗法的效果，而且还可延迟或遏阻糖尿病并发症的发生和发展，由此而产生的经济价值必将是巨大的。可以想见，随着IL的批量生产和时间的推移，IL的生产成本也一定会逐渐下降。
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思考题(每题可选一个正确答案)
1. Insulin lispro与HRI分子结构的差别在于
a. 脯氨酸与赖氨酸的位置不同
b. IL是人工合成的胰岛素，HRI是人胰岛中提取并纯化而成的
c. 将牛胰岛素结构中的赖、脯氨酸相互换位重组而成
d. 赖脯胰岛素为人胰岛素脯赖换位的重组类似物
2. IL的结构特点使其自聚力产生了什么变化?
a. 使成为六聚物的聚合力大大减弱了
b. 比HRI的聚合力加强了
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c. 比HRI的聚合力减弱了
d. 使IL聚合成二聚体的能力大大减弱了
3. 为什么幼儿(22～58个月)更适宜餐后给予IL?
a. 因餐前使用IL容易发生高血糖
b. 因幼儿不喜欢餐前使用IL
c. 餐后用IL可避免幼儿拒食及由此而产生的低血糖
d. 因餐后使用IL可能发挥更好的血糖控制
4. 目前认为最理想的糖尿病疗法是什么?
a. IL+HRI b. IL+HRI+ultralente
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c. HRI+人NPH d. IL+ultralente
5. IL和HRI使血糖降至3 mmol.L-1各需多长时间?
a. IL需30 min，HRI需60 min
b. IL需60 min，HRI需120 min
c. IL需60 min，HRI需30 min
d. IL需120 min，HRI需60 min
6. 为什么强化胰岛素疗法比单用IL的疗效更好?
a. 因强化胰岛素疗法用了两种胰岛素
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b. 长效胰岛素可弥补IL起效快但作用时间短的不足
c. 因强化胰岛素疗法加用了HRI
d. 原则上说，既然是强化，疗效当然比单用IL要好
7. IL比HRI的低血糖发生率高些还是低些?
a. 二者相等 b. 前高于后
c. 前低于后 d. 前者与后者相似或稍低于后者
8. IL胜过HRI的最突出的临床优点是什么?
a. 起效快、 活性强 b. 低血糖发生率低
c. 不良反应少
d. 午夜0时至晨间6时的低血糖发生率IL明显低于HRI
* 编译 ** 审校
(19981004收稿 19990118修回), 百拇医药